「用户文献2」为何压力妈妈生出焦虑儿子和多动女儿？深圳先进院刘欣安团队解码母体应激诱导的子代性别二态性神经行为

妈妈在怀孕前如果长期压力大，可能会影响孩子以后的性格和行为——但有意思的是，这种影响对儿子和女儿不一样：儿子更容易焦虑，女儿则可能更坐不住、不爱跟人玩。我们想知道，为什么同样的压力，会在孩子身上“分男女”表现？

基于此，2025年12月10日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院刘欣安研究员、陈祖昕研究员和王立平研究员团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Unraveling sexually dimorphic offspring behaviors: maternal premating stress and the neuro-microbial-metabolic network”揭示了揭示子代性别二态性行为：母体交配前应激与神经-微生物-代谢网络。

在本研究中，雌性小鼠在交配前接受慢性不可预测轻度应激（CUMS），其子代表现出神经发育迟滞和成年期性别二态性行为异常：雌性子代呈现多动与社交缺陷，雄性子代则表现为焦虑样行为。这种差异伴随小脑炎症因子的性别依赖性下调、肠道菌群组成的显著重塑（雌性以变形菌门为主，雄性以厚壁菌门为主），以及方向相反的微生物网络连接变化；雄性还展现出更强烈的代谢扰动及更强的母–子代谢一致性。整合肠道菌群、血清代谢组与小脑转录组数据，揭示了一个性别特异的“神经–微生物–代谢”调控网络，该模式在人类队列中亦得到验证。值得注意的是，乳铁蛋白（LF）干预仅选择性缓解雄性子代的焦虑行为，同时降低小脑促炎因子、增强菌群网络连接性并富集免疫相关代谢与转录通路，还抑制浦肯野细胞过度放电，强化跨系统节点间的协调；而对雌性子代的行为缺陷无明显改善。综上，本研究首次阐明母体应激通过性别二态性的肠–脑–代谢网络介导神经精神疾病代际易感性，并提出以肠道菌群为靶点的干预策略需因性别而异，为精准预防母源性精神障碍提供了新框架。

图一 经受CUMS的母鼠所产成年子代的神经精神行为

在本研究中，雌性小鼠在交配前接受CUMS，其自身表现出典型的焦虑样行为：在旷场、高架十字迷宫（VisuTrack，上海欣软）和明暗箱实验中均回避开放或明亮区域，但悬尾测试（VisuTrack，上海欣软）无变化。两组母鼠产仔情况无差异，排除了繁殖能力干扰。

对其子代的评估发现：

神经发育方面：应激母鼠的子代在出生早期（P4–P8）出现反射和感觉运动功能延迟，且存在性别差异：雄性在翻正反射、悬崖回避和负向趋地性上受损，雌性主要表现为负向趋地性异常。

成年行为方面（P73）：雌性子代在旷场中活动量显著增加，提示多动；雄性子代则在中心区域停留时间减少，表现焦虑。三箱社交实验显示，两组子代基础社交能力正常，但雌性子代丧失对“新伙伴”的偏好，表明社交新颖性识别受损；雄性则无此缺陷。新物体识别能力在两性中均未受影响。

进一步分析发现，成年子代小脑中的多种细胞因子（如IL-5、MCP-1、GM-CSF等）且模式具有性别特异性，提示小脑免疫状态可能参与介导母体应激的跨代影响。

综上，母鼠交配前的轻度应激可导致子代出现性别二态性的神经发育迟滞与行为异常，并伴随小脑免疫信号的下调，为理解母源性精神疾病风险的代际传递提供了新视角。

图二 母体应激通过性别特异的肠–代谢–脑轴影响子代神经行为

为探究母体交配前慢性应激对子代肠道菌群及代谢特征的代际影响，作者对四组小鼠（对照/应激 × 雌/雄子代）的粪便和血清进行了16S rRNA测序与代谢组分析。

结果显示，在每种性别内部，应激均显著改变肠道菌群组成：雌性子代中Lachnospiraceae_UCG-001Muribaculum 和Clostridia_UCG-014 丰度降低；雄性子代中AlistipesLachnospiraceae_NK4A136_group 和Roseburia 增加，而ParasutterellaLachnoclostridium 和Escherichia–Shigella 减少。菌群互作网络分析进一步揭示，雌性子代的核心菌群属于变形菌门且网络更紧密（直径减小）；雄性子代的核心菌群则属厚壁菌门，网络反而更松散（直径增大），呈现出方向相反的性别特异性重构。与此同时，血清代谢组显示，应激母鼠及其子代均存在大量差异代谢物，其中一种名为 3-[(2-甲基-3-呋喃基)硫代]-2-丁酮的代谢物在母鼠与雄性子代中共同改变，KEGG通路富集分析表明，母-雄子代间的代谢通路共享程度明显高于母-雌子代。

这些结果表明，母体应激通过性别依赖的方式重塑子代的肠道菌群结构、互作网络及系统代谢特征，尤其在雄性中表现得更广泛、更一致，可能共同构成了子代神经精神行为代际易感性的生物学基础。

图三 乳铁蛋白治疗可改善具有不同行为缺陷的雄性和雌性小鼠的行为表型

为进一步探究与精神行为相关的性别特异性神经–微生物–代谢网络特征之间的因果关系，并鉴于已有研究报道乳铁蛋白（LF）可通过肠道干预对神经发育产生有益调节作用，作者采用LF作为肠道菌群干预手段，考察其对神经–免疫代谢网络及相关行为表型的影响。通过灌胃方式对表现出多动和社交缺陷的雌性小鼠（行为缺陷雌鼠）以及表现出焦虑样行为的雄性小鼠（行为缺陷雄鼠）连续给予LF治疗两周。

随后采用旷场实验和三箱社交实验进行行为评估。首先确认了两性小鼠的行为缺陷表型：与对照雌鼠相比，行为缺陷雌鼠的总移动距离、移动速度和中心区域移动距离显著增加，而社交新颖性偏好指数显著降低；与对照雄鼠相比，行为缺陷雄鼠在旷场中心区域停留的时间显著减少。其次，在LF治疗后，行为缺陷雄鼠的中心区域停留时间显著长于接受溶剂对照处理的雄鼠。然而，LF治疗并未显著改善行为缺陷雌鼠的多动或社交缺陷。

对LF治疗后小脑细胞因子水平的分析显示，与溶剂对照组雄鼠相比，LF治疗的雄鼠小脑中促炎细胞因子KC、IL-17A、IL-1β和IL-1α的水平显著降低。而在雌性行为缺陷小鼠中，LF治疗未引起细胞因子水平的显著变化。

综上所述，LF治疗能有效降低雄性行为缺陷小鼠的促炎细胞因子水平，并缓解其焦虑样行为，但对雌性行为缺陷小鼠的多动和社交障碍无明显改善作用。

总结

总之，本研究揭示了一个性别二态性的神经–微生物–代谢网络，该网络将母体交配前应激与子代神经精神结局联系起来并证明以肠道菌群为靶点的干预可通过改变该网络的特性与稳定性，实现性别特异性的行为改善。这项工作为应激相关神经精神障碍的机制驱动型预测和个体化干预提供了系统层面的理论框架。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03378-2