乌帕替尼在患有炎症性肠病的孕妇体内的胎盘转运情况

用于治疗炎症性肠病（IBD）的新型药物，如乌帕替尼，在获批上市时有关其在妊娠期和产后安全性和耐受性的数据有限。除了动物模型外，仅有少量观察性研究、上市后数据和临床经验可供在最初几年使用时参考。

此前的研究探讨了在妊娠期间使用获批用于治疗炎症性肠病（IBD）的单克隆抗体的情况。这些抗体能够与胎盘上表达的新生儿结晶片段受体（FcRn）结合，通常在妊娠14周后，由于胎盘表面积增加，母体免疫球蛋白向胎儿的转移效率会逐渐提高。这与小分子药物不同，小分子药物在妊娠早期即可通过被动扩散或细胞外转运轻易穿过胎盘。关于小分子药物如何穿过胎盘以及对胎儿产生何种影响的数据有限。由于大多数器官形成发生在妊娠早期，因此在决定是否在妊娠期间安全使用小分子药物时必须特别谨慎。

乌帕替尼是一种选择性、可逆的Janus 激酶1（JAK1）抑制剂。它已获批用于多种炎症性疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎、非放射学中轴型脊柱关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。

在怀孕大鼠和兔子身上进行的乌帕替尼动物研究显示，其具有致畸性，剂量相关的骨骼畸形增加，心血管畸形发生率上升，着床后丢失增加以及胎儿体重下降，这些剂量与人类使用剂量相似。因此，在乌帕替尼临床试验中，育龄患者在试验期间及最后一次服药后4周内必须采取避孕措施。一项研究结合了临床试验和上市后病例的数据，分析了接触乌帕替尼患者的妊娠结局。该研究考察了128例孕妇接触乌帕替尼的情况，其中大多数患者因类风湿性关节炎接受治疗。结果包括一名在35周早产的婴儿，患有房间隔缺损。尽管这项上市后研究的患者数量较少，但发现妊娠早期接触乌帕替尼的患者不良妊娠结局的发生率与普通孕妇群体的预期相似。

作为妊娠期炎症性肠病与新生儿结局（PIANO）登记研究的一部分，患有单胎妊娠的炎症性肠病患者被纳入研究，并在妊娠期及婴儿早期进行了前瞻性随访。在PIANO中有6名女性在妊娠期间的不同时间点接触了乌帕替尼（见表1）。这6名女性中无吸烟者，其中4名患者患有克罗恩病，2名患有溃疡性结肠炎。有2名患者仅在受孕前3个月内接触了乌帕替尼。其中一名患者在接受乌帕替尼治疗期间进行了体外受精取卵，然后在计划胚胎移植前1天停药。有1名患者仅在妊娠早期接触了乌帕替尼，2名患者在妊娠晚期开始用药，还有1名患者在整个妊娠期持续使用乌帕替尼。所有患者均顺利分娩，分娩结果见表：

对于在妊娠晚期使用乌帕替尼的3名患者中的2名，在分娩时从母亲、婴儿和/或脐带血中采集了血清。使用由开发的检测方法对乌帕替尼的血浆样本进行了分析。艾伯维公司血浆与稳定标记内标混合，采用盐辅助液液萃取法进行提取。提取物通过液相色谱- 串联质谱检测（MS/MS）进行分析。乌帕替尼的定量下限确定为0.0503纳克/毫升。

与分娩当天母亲体内的浓度相比，在脐带血和/或婴儿血液样本中检测到的乌帕替尼浓度较低。脐带血中的乌帕替尼浓度与婴儿血液中的浓度略有差异，脐带血中的浓度略高。虽然目前尚不清楚婴儿血清中乌帕替尼浓度较低的意义，但令人欣慰的是，其浓度远低于接受治疗的母亲。根据乌帕替尼的半衰期，在不进行母乳喂养的情况下，预计这些浓度将在接下来的一周内从婴儿血清中清除。

总之，乌帕替尼在妊娠期间可穿过胎盘屏障，婴儿出生时体内药物浓度低于母亲。本系列病例展示了对妊娠期使用乌帕替尼的女性的不同处理方式，包括在孕前或孕后停用乌帕替尼并改用其他生物制剂、在整个妊娠期继续使用乌帕替尼，甚至在妊娠晚期为诱导缓解而引入乌帕替尼。

这些不同的做法表明，妊娠期间是否继续使用乌帕替尼应根据母亲的具体情况个体化处理。在本小系列病例中，所有妊娠均以活产告终，且出生时未发现先天性畸形。需要在更大规模的妊娠期IBD患者队列中开展更多研究，以确定乌帕替尼暴露的影响，从而明确其在妊娠期和哺乳期的安全性和耐受性。目前，除非没有其他可行的治疗选择以保障母亲健康，否则应避免在妊娠期使用乌帕替尼，尤其是在妊娠早期。